Большая загородная дорога появилась в начале 1730-х годов на месте старинной пешей тропы. Загородной она называлась, поскольку в первой половине XVIII века, когда южная граница города проходила по Фонтанке, за рекой тянулись огороды и загородные дачи. Официальное название было учреждено в 1739 году Комиссией о Санкт-Петербургском строении. С дальнейшим строительством Петербурга Загородная дорога оказалась в черте города и превратилась в улицу, а позднее в проспект с тем же названием.

Со второй половины 18 века Загородный проспект застраивался каменными домами. В 1829-1831 годах сооружено здание Технологического института (архитектор А. И. Постников, Э. X. Анерт). В 1836-1839 годах построено здание женского отделения Обуховской больницы (архитектор П. С. Плавов). В 1837 году открыт Царскосельский, в настоящее время Витебский вокзал. В 19 – начале 20 вв. сформировался архитектурный ансамбль на перекрёстке современного Загородного проспекта, улиц Разъезжей, Рубинштейна и Ломоносова («Пять углов»). В начале 20 века сооружёны дома – № 44 (архитектор Л. П. Шишко), дом № 13 (архитекторы A. Н. и Н. И. Богдановы), дом № 11 (архитектор А. Л. Лишневский), дом № 27 для фабриканта И. Е. Кузнецова (архитекторы Б. М. Великовский, А. В. Розенберг). В 1955 году открыты станции метро «Пушкинская» и «Технологический институт».

На Загородном проспекте в разное время жили: П. И. Чайковский (дом № 25), М. И. Глинка (дом № 42), А. А. Дельвиг (дом № 1), Т. Г. Шевченко (дом № 8), С. П. Боткин (дом № 22), А. Г. Рубинштейн (дом № 5), Н. А. Римский-Корсаков (ныне Музей-квартира в доме № 28) и др.