Московский проспект, длиной более десяти километров, проходит от Сенной площади до площади Победы. Поскольку магистраль исторически образовалась на месте части старой дороги, соединявшей город с Новгородом и Москвой, на месте Московских ворот раньше находились сторожевая будка с караульными, где проверяли подорожные документы. Ещё в первой половине XVIII века по сторонам будущего проспекта началось строительство загородных усадеб, а в 1770-х вдоль дороги были установлены верстовые столбы, многие из которых сохранились до наших дней. Первый такой столб с солнечными часами можно увидеть и сегодня напротив дома № 17 по Московскому проспекту.

В начале XIX в. эта трасса начала именоваться Царскосельским проспектом, тогда же началось строительство здания нынешнего Университета Путей и Сообщения, комплекса Технологического института, Московских триумфальных ворот авторства знаменитого русского архитектора В. П. Стасова. В 1835 г. было полностью завершено строительство Обводного канала, который пересекает современный Московский проспект. В конце XIX в. на трассе появился городской парк конно-железных дорог, в 1907 г. его сменил трамвайный парк.

В начале XX в. город заканчивался на пересечении Московского проспекта и Рощинской улицы, дальше находилась городская окраина. В 1914 г. на территории между Московским проспектом, Черниговской и Киевской улицами появились деревянные продовольственные склады, получившие в народе название «Бадаевские». После революции город стал активно развиваться в южном направлении, в 1925 г. постоянная застройка простиралась до современной Авиационной улицы. В 1933 г. начинает строиться завод «Электросила», который выпускал энергоблоки для электростанций. После Великой Отечественной войны была застроена южная часть проспекта, постройки выполнены в стиле сталинского неоклассицизма. Значительный вклад в оформление этой части магистрали внёс архитектор С. Б. Сперанский. Своё современное название проспект обрёл в 1956 г.

В XX в. на Московском проспекте было создано много промышленных предприятий и открыто восемь станций метро. В настоящее время проспект является четвёртой по протяжённости магистральной улицей в Санкт-Петербурге после Софийской улицы, проспекта Обуховской Обороны и проспекта Энгельса.

На Московском проспекте расположено множество достопримечательностей и  интересных зданий различных архитектурных направлений: Московские триумфальные ворота, возведенные в честь победы в русско-турецкой войне, Технологический институт, Московский парк победы, ряд доходных домов, Российская национальная библиотека и многое другое. Одной из жемчужин проспекта является Новодевичий монастырь и кладбище при нем. Здесь похоронены многие видные деятели города и страны.