Первый участок улицы – от Каменноостровского проспекта до улицы Льва Толстого, был проложен в 1880-е годы и 16 апреля 1887 года назван Лицейской улицей. Рядом, в доме 21 по Каменноостровскому проспекту, располагался Императорский Александровский лицей, переведённый сюда в 1843 году из Царского Села (до переезда – Царскосельский лицей). 6 октября 1923 года, в связи со смертью немецкого физика В. Рентгена, лауреата Нобелевской премии и первого исследователя рентгеновских лучей, его имя увековечили, переименовав магистраль в улицу Рентгена. Переименование было связано также и с тем, что в доме 1 по улице с 1922 года располагался Радиевый институт. Второй участок улицы, между улицами Льва Толстого и Чапаева – более поздний, он начал прокладываться и застраиваться согласно решению Исполкома Ленсовета от 18 сентября 1944 года, а сквозной проезд появился там лишь в 1970-е годы.

По адресу Рентгена дом 4, расположен доходный дом Г.Ф. Эйлерса . Сооружение выстроено в стиле северного модерна, специально для семьи 2-й гильдии Г.Ф Эйлерса. В постройке здания участвовал Федор Иванович Лидваль. Архитектору Лидвалю принадлежат проекты многих знаковых мест в городе. Среди прочих – гостиница «Астория» на Исаакиевской площади и Толстовский дом .