Большая загородная дорога появилась в начале 1730-х годов на месте старинной пешеходной тропы, ведущей к историческому пейзажному парку — Екатерингоф.

Загородной дорога называлась, поскольку в первой половине XVIII века, когда южная граница города проходила по Фонтанке, прилегающие территории были загородными. Официальное название улица получила в 1739 году, а современная форма наименования известна с 1798 года.

Рядом с проспектом, а также на самом проспекте — расположено множество различных достопримечательностей. Например, знаменитый перекресток Пять углов, который образуют улицы Рубинштейна, Разъезжая и Ломоносова — существует с 1760-х годов. Также, по адресу Загородный проспект, дом 28 расположен Музей-квартира Н. А. Римского-Корсакова. А на участке по адресу Загородный проспект, дом 52 — находится Витебский вокзал, некогда первый железнодорожный вокзал Российской Империи (1837 г.)

Загородный проспект в целом богат на достопримечательности. Это и памятники, посвященные: А. С. Грибоедову, Г. В. Плеханову, Н. И. Пирогову; и множество памятных табличек, так как в разное время на Загородном жили такие композиторы, как П. И. Чайковский, М. И. Глинка, А. Г. Рубинштейн и, конечно, Н. А. Римский-Корсаков.

Светотехническое оборудование на одной из важнейших транспортных артерий города было установлено в 1962 году. В 2015 году на участке от Владимирской площади до Разъезжей улицы декоративные чугунные фонари заменили подвесные светильники наружного освещения. Новая система освещения создала по-настоящему комфортную атмосферу для водителей и пешеходов, и органично вписалась в современный образ проспекта.